2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了26款創(chuàng)新制劑（Type 3 - New Dosage Form），其中CNS和內(nèi)分泌系統(tǒng)領(lǐng)域都有8款獲批，堪稱創(chuàng)新制劑最活躍的領(lǐng)域。如果加上日本獲批的2款透皮貼劑（布南色林和羅匹尼羅），CNS領(lǐng)域就有10款創(chuàng)新制劑上市，其次是內(nèi)分泌系統(tǒng)8款。這表明CNS和內(nèi)分泌領(lǐng)域有明顯未滿足的臨床需求。

長(zhǎng)久以來，CNS領(lǐng)域的新分子實(shí)體研發(fā)以失敗率最高著稱，這讓大家的目光轉(zhuǎn)移至創(chuàng)新制劑的研發(fā)。10款CNS的創(chuàng)新制劑分別治療急性偏頭痛、兒童多動(dòng)癥、多發(fā)性硬化癥、精神分裂癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥。具體治療領(lǐng)域的創(chuàng)新劑型分布如下：

出乎意料的，片劑是2019年批準(zhǔn)最多的新劑型，分別從注射液、膠囊劑改良而來，提高了患者順應(yīng)性，如Mavenclad（cladribine，克拉屈濱片）是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)、在2年內(nèi)最多口服20天即可提供2年療效的口服多發(fā)性硬化癥（MS）藥物，而它最初上市的是注射劑。又如首款治療2型糖尿病的口服GLP-1受體激動(dòng)劑索瑪魯肽片，為全球糖尿病患者的福音。

鼻噴劑起效更快，使用方便，如TOSYMRA（sumatriptan舒馬曲坦鼻噴劑）讓舒馬曲坦能夠迅速被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到與皮下注射的舒馬曲坦劑型相仿的藥代動(dòng)力學(xué)特征。從而能夠迅速生效，緩解疼痛癥狀。

口服溶液劑則更靈活的調(diào)整劑量，如ROMEG Therapeutics的秋水仙堿口服液GLOPERBA。GLOPERBA是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)、用于治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿口服液。

秋水仙堿對(duì)腎臟和肝臟有明顯副作用，使用秋水仙堿治療急性痛風(fēng)經(jīng)常需要調(diào)整劑量甚至中斷治療。與已上市的秋水仙堿膠囊相比，GLOPERBA口服液便于調(diào)節(jié)劑量。另外，對(duì)于吞咽困難的患者，GLOPERBA口服液有良好的服藥依從性。

對(duì)于國(guó)內(nèi)新藥立項(xiàng)來講，CNS領(lǐng)域的創(chuàng)新制劑研發(fā)值得關(guān)注?？诜芤簞?、鼻噴劑和透皮貼劑則是值得關(guān)注的劑型。

2019年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Tosymra治療成人偏頭痛患者頭痛發(fā)作的急性療法。Tosymra是一款鼻噴霧劑，它使用Aegis Therapeutics公司的Intravail技術(shù)，增強(qiáng)了藥物的滲透能力。這一療法的主要成分為舒馬曲坦（sumatriptan，10mg）。舒馬曲坦是一種選擇性5-HT1B / 1D受體激動(dòng)劑。

這一創(chuàng)新配方讓舒馬曲坦能夠迅速被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到與皮下注射的舒馬曲坦劑型相仿的藥代動(dòng)力學(xué)特征。從而能夠迅速生效，緩解疼痛癥狀。

在一項(xiàng)多中心，隨機(jī)雙盲，含安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，107名偏頭痛患者接受了Tosymra或安慰劑的治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，Tosymra能夠顯著降低偏頭痛發(fā)作時(shí)的頭痛程度和相關(guān)癥狀。Tosymra組43.8%的患者接受治療后2小時(shí)達(dá)到疼痛緩解，而安慰劑組達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)的患者比例只有22.5%（p<0.05）。與安慰劑相比，Tosymra同時(shí)顯著改善最困擾患者的其它癥狀，包括惡心和怕光/聲（70.7%比39.5%，p<0.01）。

Evekeo ODT由Arbor Pharms Llc研發(fā)，于2019年1月30日獲FDA批準(zhǔn)上市，為一硫酸安非他明口腔崩解片，適用于治療6至17歲患有注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）的青少年兒童。

ADHD是一個(gè)全球性的問題,國(guó)內(nèi)外患病率相近,國(guó)內(nèi)報(bào)道患病率為4.31%~5.83%,國(guó)外報(bào)道為3%-6%,男孩多于女孩,男女患病率之比為4~9∶1。針對(duì)ADHD治療的首選藥物是中樞興奮劑,如哌甲酯有短效(利他林)與長(zhǎng)效制劑(專注達(dá)、擇思達(dá))。其次還有 (丙咪嗪、舍曲林、氟伏沙明、安非他酮等) 。

2019年2月，ROMEG Therapeutics宣布秋水仙堿口服液GLOPERBA獲得FDA批準(zhǔn)。GLOPERBA是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)、用于治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿口服液。

痛風(fēng)，又稱代謝性關(guān)節(jié)炎，是一種常見且復(fù)雜的關(guān)節(jié)炎類型。秋水仙堿是治療急性痛風(fēng)的常用藥。它通過抑制發(fā)炎部位的白細(xì)胞聚集，使白細(xì)胞吞噬尿酸的作用減弱，減輕急性痛風(fēng)的反應(yīng)，達(dá)到迅速止痛的目的。但是，秋水仙堿對(duì)腎臟和肝臟有明顯副作用，使用秋水仙堿治療急性痛風(fēng)經(jīng)常需要調(diào)整劑量甚至中斷治療，以解決藥物與其他治療（例如腎透析）的相互作用。怎樣調(diào)整秋水仙堿的劑量，滿足腎臟和肝臟有損傷的痛風(fēng)患者的需求是一個(gè)亟需解決的難題。與已上市的秋水仙堿膠囊相比，GLOPERBA口服液便于調(diào)節(jié)劑量。另外，美國(guó)大約有15%的老年患者吞咽困難，無法吞服固體藥丸，GLOPERBA口服液有良好的服藥依從性。

Adlon制藥公司近日宣布美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)Adhansia XR?，用于治療六歲及以上注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）的患者。在AWE研究中，Adhansia XR在給藥后的第1、2、5、8、11和16小時(shí)顯示出相對(duì)于安慰劑的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。

注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）是一種神經(jīng)發(fā)育型精神障礙?；颊咛攸c(diǎn)是注意力不集中，多動(dòng)和/或沖動(dòng)，情緒調(diào)節(jié)也經(jīng)常出現(xiàn)問題。在兒童中，ADHD可能導(dǎo)致患兒在學(xué)校表現(xiàn)不佳。此外，ADHD的發(fā)病還與其他精神障礙和濫用藥物有關(guān)。

2019年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Mavenclad（cladribine，克拉屈濱片），用于復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）成人患者的治療。Mavenclad是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)、在2年內(nèi)最多口服20天即可提供2年療效的口服多發(fā)性硬化癥（MS）藥物。

cladribine是一種嘌呤類似物，可以選擇性抑制免疫系統(tǒng)。該藥在化學(xué)結(jié)構(gòu)上模仿了腺苷，從而抑制腺苷脫氨酶，干擾了細(xì)胞合成DNA的能力。cladribine只由淋巴細(xì)胞激活，非激活的cladribine會(huì)很快從所有其他細(xì)胞中移除。

多發(fā)性硬化癥中心聯(lián)盟（CMSC）首席執(zhí)行官June Halper表示，“FDA對(duì)Mavenclad的批準(zhǔn)對(duì)于患有RRMS和活動(dòng)性SPMS的人來說是個(gè)大好消息。Mavenclad提供了一個(gè)新的、有效的治療選擇，不同于目前任何其他藥物的口服給藥方案，無需注射，一年服藥不超過10天。Mavenclad將成為MS患者群體中的一種受歡迎的口服療法。CMSC祝賀默克公司將Mavenclad作為第一個(gè)短程口服治療選擇帶到美國(guó)。”

Nayzilam是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)通過鼻腔給藥治療癲癇叢集發(fā)作的療法，也是美國(guó)市場(chǎng)20多年來批準(zhǔn)治療癲癇叢集發(fā)作的首個(gè)新藥，其鼻腔噴霧給藥方式可為目前治療選擇有限的患者及其照料者提供一種新的解決方案。

Nayzilam（midazolam，咪達(dá)唑侖）是一種經(jīng)鼻腔給藥的苯二氮卓類藥物，適用于12歲及以上癲癇患者，用于頻繁發(fā)作活動(dòng)（如癲癇叢集發(fā)作、急性反復(fù)發(fā)作）間歇性、刻板性發(fā)作的緊急治療。

Nayzilam是一種短效藥物，通過鼻腔噴霧治療癲癇叢集發(fā)作，該藥旨在作為便于患者攜帶的一次性療法，可由非醫(yī)療專業(yè)人員在患者發(fā)生癲癇叢集發(fā)作時(shí)給藥治療。

Rybelsus是口服版semaglutide在美國(guó)市場(chǎng)的品牌名，特別值得一提的是，該藥是全球首個(gè)也是唯一一個(gè)無需注射即可使用的胰高血糖素樣肽受體蛋白（GLP-1）治療藥物。FDA批準(zhǔn)非胰島素口服藥Rybelsus，與飲食和運(yùn)動(dòng)相結(jié)合，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。該藥每日口服一次，批準(zhǔn)的治療劑量有7mg和14mg。

作為全球首個(gè)口服版GLP-1受體激動(dòng)劑，Rybelsus具有非常好的商業(yè)前景，EvaluatePhamra預(yù)測(cè)，Rybelsus在2024年預(yù)計(jì)銷售額將達(dá)到32.3億美元。

semaglutide（索馬魯肽）是一款新的長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，以葡萄糖濃度依賴性機(jī)制促胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。同時(shí)，semaglutide還能夠通過降低食欲和減少食物攝入量，誘導(dǎo)減肥。除此之外，semaglutide還能夠顯著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)。

FDA批準(zhǔn)久光制藥旗下的Noven Pharmaceuticals公司研發(fā)的透皮給藥系統(tǒng)Secuado（asenapine）上市，用于治療精神分裂癥成人患者。

阿塞那平是一種公認(rèn)的精神分裂癥治療方法藥物。而Noven每天一次的透皮給藥系統(tǒng)（TDDS）在非典型抗精神病藥物阿塞那平的使用時(shí)間（24小時(shí)）中持續(xù)提供血藥濃度。與口服或注射制劑相比，透皮貼劑療法的侵入性相對(duì)較低，耐受性更好。使用簡(jiǎn)單，由患者便可輕松完成。減少了給藥頻率，大幅度提高了患者的用藥依從性。

值得一提的是，2019年全球批準(zhǔn)了3款CNS領(lǐng)域的透皮療法，除了FDA批準(zhǔn)的Secuado（asenapine），還有日本PMDA也批準(zhǔn)了2款。

商品名	通用名	適應(yīng)癥	公司	日期
LONASEN Tape	布南色林blonanserin	精神分裂癥	日本住友	2019.06
HARUROPI TAPE	羅匹尼羅Ropinirole	帕金森病	久光/發(fā)酵麒麟	2019.09

12月20日，石藥集團(tuán)宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CONJUPRI用于治療高血壓。此為中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)率先向美國(guó)FDA遞交的新藥上市申請(qǐng)并經(jīng)過FDA正常審批途徑，成為首獲FDA完全批準(zhǔn)的中國(guó)本土創(chuàng)新藥。

左旋氨氯地平為用于治療高血壓的純化(S)-氨氯地平，即氨氯地平（(R)-及(S)-氨氯地平的消旋混合物）中具有藥理活性的對(duì)映異構(gòu)體。氨氯地平是由輝瑞于1992年首先開發(fā)，并以NORVASC?（苯磺酸氨氯地平）2.5毫克、5.0毫克及10.0毫克片劑進(jìn)行推廣銷售的第三代鈣通道阻滯劑。而CONJUPRI片劑為1.25毫克、2.5毫克及5.0毫克。

石藥集團(tuán)自2003年起已于中國(guó)推廣銷售馬來酸左旋氨氯地平片（商品名：玄寧）。馬來酸左旋氨氯地平片在美國(guó)的臨床開發(fā)是依據(jù)中國(guó)的安全及療效數(shù)據(jù)，以及顯示左旋氨氯地平比氨氯地平有較少不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)。

對(duì)于創(chuàng)新制劑，2019年最大的遺憾在抗病毒領(lǐng)域。FDA拒絕批準(zhǔn)葛蘭素史克開發(fā)的每月一次HIV復(fù)方注射劑Cabenuva（cabotegravir/rilpivirine）。GSK旗下ViiV Healthcare公司收到FDA的完整答復(fù)函。FDA給出的原因是與“化學(xué)生產(chǎn)和控制（CMC）”有關(guān)。Cabenuva的兩項(xiàng)關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)研究顯示，Cabenuva抑制HIV的效果，與每日口服3種藥物的標(biāo)準(zhǔn)口服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒方案相當(dāng)。Cabenuva是全球首款長(zhǎng)效艾滋病藥物。看來想要減輕用藥負(fù)擔(dān)，艾滋病病毒感染者不得不繼續(xù)等待。

參考文獻(xiàn)

1. 沒拿到圣誕“禮物”！GSK長(zhǎng)效HIV注射劑遭FDA拒絕，新浪醫(yī)藥新聞

2. 美國(guó)FDA批準(zhǔn)Tosymra上市作為治療偏頭痛患者頭痛發(fā)作的急性療法，搜狐

3. 【獨(dú)家】1-2月|FDA批準(zhǔn)新藥概況，藥智網(wǎng)

4. 首個(gè)秋水仙堿口服液GLOPERBA獲FDA批準(zhǔn)上市 急性痛風(fēng)患者福音，動(dòng)脈網(wǎng)

5. FDA批準(zhǔn)用于治療ADHD的Adhansia XR（鹽酸哌甲酯）緩釋膠囊CII，梅斯

6. 首個(gè)短程口服藥物！默克Mavenclad(克拉屈濱片)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，治療2類多發(fā)性硬化癥，生物谷

7. 20年首個(gè)新藥！優(yōu)時(shí)比新型癲癇藥Nayzilam獲FDA批準(zhǔn)，新浪醫(yī)藥新聞

8. FDA批準(zhǔn)首個(gè)口服GLP-1受體激動(dòng)劑Rybelsus，用于治療2型糖尿病，搜狐

9. 3款新型透皮貼劑獲批：適應(yīng)癥全是精神/神經(jīng)疾病，新藥前沿

10. 石藥集團(tuán)馬來酸左旋氨氯地平獲美國(guó)FDA新藥上市批準(zhǔn)，石藥集團(tuán)

11. 各公司官網(wǎng)

12. FDA官網(wǎng)